據(jù)西北大學(xué)黨委宣傳部今天清晨通報(bào)，北京時(shí)間1月28日凌晨，《自然》（Nature）雜志發(fā)表了西北大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部功能基因組學(xué)研究組嚴(yán)健教授團(tuán)隊(duì)及其合作者的最新研究成果《系統(tǒng)解析非編碼DNA突變對(duì)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的影響》，在國(guó)際上首次公布了該團(tuán)隊(duì)成功利用SNP-SELEX技術(shù)，分析人類基因組中95886個(gè)常見(jiàn)的非編碼位點(diǎn)突變對(duì)270個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)結(jié)合的影響，研究結(jié)果為揭示2型糖尿病等復(fù)雜疾病的遺傳機(jī)制提供了重要的理論依據(jù)，是后基因組時(shí)代的一項(xiàng)突破性研究進(jìn)展。SNP-SELEX技術(shù)為全面、快速解析代謝疾病、癌癥等遺傳疾病的分子機(jī)理，尋找診斷、治療的靶標(biāo)提供了新的思路與策略。
這是西北大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部自成立以來(lái)的首篇Nature雜志論文，也是以西北大學(xué)為第一作者單位在Nature和Science正刊發(fā)表的第16篇論文，是西北大學(xué)科學(xué)研究多點(diǎn)突破的標(biāo)志性成果。
一般來(lái)說(shuō)，人與人之間在基因組DNA序列上存在約千分之一甚至更小的差異，這些差異往往導(dǎo)致了個(gè)體間遺傳性狀的差別。比如，在同樣生活環(huán)境下，有的個(gè)體患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。目前的遺傳學(xué)研究主要利用全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）尋找與復(fù)雜遺傳疾病關(guān)聯(lián)的基因位點(diǎn)，但GWAS在找到基因序列差異與疾病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的時(shí)候，并不能同時(shí)反映出這種關(guān)聯(lián)背后的原理，這就阻礙了我們從關(guān)聯(lián)中尋找預(yù)防和治療這些疾病的分子靶標(biāo)，成為一直困擾遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)研究者的一大難題。
《系統(tǒng)解析非編碼DNA突變對(duì)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的影響》以遺傳研究已有基礎(chǔ)較為豐富的2型糖尿病為基礎(chǔ)，從已知與該病關(guān)聯(lián)的突變?nèi)胧郑愿咄渴侄谓沂玖舜罅客蛔冊(cè)诜肿铀降纳飳W(xué)功能，并驗(yàn)證了部分突變引起細(xì)胞代謝變化的原理，為2型糖尿病的臨床治療提供了重要的理論基礎(chǔ)。論文共同通訊作者之一、第一作者嚴(yán)健說(shuō)：“之前的類似研究都是以單個(gè)或幾個(gè)突變作為對(duì)象，這樣要完全了解2型糖尿病這樣同時(shí)受到幾百上千個(gè)突變影響的復(fù)雜疾病，在短時(shí)間內(nèi)是無(wú)法完成的，大大阻礙了開(kāi)發(fā)治療手段的進(jìn)程。而這項(xiàng)研究一下子就解決了近10萬(wàn)個(gè)突變的分子機(jī)制問(wèn)題，是一項(xiàng)重大突破。”
任兵表示：“目前我們的研究只包含了270個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的SNP-SELEX數(shù)據(jù)，相比人類基因組中存在的1200-2000個(gè)轉(zhuǎn)錄因子還僅僅是一小部分。因此，我們的研究還會(huì)繼續(xù)，期待能夠全面了解非編碼SNP的分子功能。”
嚴(yán)健同時(shí)介紹：“以此為基礎(chǔ)，我們相信類似的研究手段可以進(jìn)一步擴(kuò)展到其他遺傳疾病的研究中，包括腸癌、前列腺癌等，將對(duì)解釋這類疾病的遺傳特性，找到臨床診斷的分子標(biāo)記物等工作，都具有建議和指導(dǎo)作用。”
該研究所產(chǎn)生的這些數(shù)據(jù)在后GWAS時(shí)代，對(duì)于揭示突變位點(diǎn)，尤其是非編碼突變的分子機(jī)理，以及疾病的遺傳模型有著重要的意義。
據(jù)了解，嚴(yán)健帶領(lǐng)的功能基因組研究團(tuán)隊(duì)自2018年建立以來(lái)，在非編碼基因組功能方向的研究取得了一系列重大突破。此前，嚴(yán)健還以通訊作者身份在《自然方法》（Nature Methods）、《自然通訊》（Nature Communications）、《核酸研究》（Nucleic Acids Research）等國(guó)際知名期刊發(fā)表論文多篇。
該成果由中國(guó)西北大學(xué)、美國(guó)路德維西癌癥研究所（任兵教授團(tuán)隊(duì)，本文共同通訊作者）、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院（Jussi Taipale教授團(tuán)隊(duì)，本文共同通訊作者）等單位合作完成。論文共同第一作者為西北大學(xué)嚴(yán)健教授、美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校邱耘疆博士、巴西帕拉聯(lián)邦大學(xué)的André M Ribeiro dos Santos博士。通訊作者為嚴(yán)健、任兵、Jussi Taipale教授。
近年來(lái)，西北大學(xué)在持續(xù)推進(jìn)“一院一策”改革的基礎(chǔ)上，逐步打破學(xué)科邊界，圍繞學(xué)科交叉融合，促進(jìn)學(xué)術(shù)協(xié)同創(chuàng)新，加快論證推進(jìn)相關(guān)學(xué)科大部的建立。生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部作為學(xué)校首家學(xué)部制試點(diǎn)單位，立足“大健康”學(xué)科集群，凝練和突出生物與醫(yī)學(xué)學(xué)科優(yōu)勢(shì)特色，構(gòu)建跨學(xué)科創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，建設(shè)大平臺(tái)、承擔(dān)大項(xiàng)目、產(chǎn)出大成果，逐步形成了面向國(guó)家需求、服務(wù)區(qū)域發(fā)展、彰顯西大特色的“大健康”學(xué)科內(nèi)涵式發(fā)展新路徑。
鏈接：什么是全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）？
全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）是廣泛用于尋找復(fù)雜遺傳疾病關(guān)聯(lián)基因的重要手段。目前，全世界范圍內(nèi)已開(kāi)展了4000多項(xiàng)GWAS研究，發(fā)現(xiàn)了超過(guò)10萬(wàn)個(gè)與各種疾病以及重要生理性狀關(guān)聯(lián)的基因位點(diǎn)。
但GWAS在找到基因序列差異與疾病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的時(shí)候，并不能同時(shí)反映出這種關(guān)聯(lián)背后的原理，這就阻礙了我們從關(guān)聯(lián)中尋找預(yù)防和治療這些疾病的分子靶標(biāo)，成為一直困擾遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)研究者的一大難題。
近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，這些疾病風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)大部分位于基因組非編碼區(qū)域，它們并不會(huì)改變蛋白質(zhì)的序列與結(jié)構(gòu)，而可能在基因表達(dá)調(diào)控上發(fā)揮作用。例如這些突變位點(diǎn)能夠改變一些序列特異性結(jié)合蛋白與DNA結(jié)合的親和力，從而影響下游目標(biāo)基因的調(diào)控作用。但是，搞清楚一個(gè)位點(diǎn)突變的分子機(jī)理往往需要大量的時(shí)間和人力投入，單個(gè)突變一般需要有經(jīng)驗(yàn)的研究組2-3年的時(shí)間完成，而且實(shí)驗(yàn)室之間、實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)之間的差異還會(huì)干擾數(shù)據(jù)之間的可比性。考慮到目前已積累超過(guò)10萬(wàn)個(gè)疾病關(guān)聯(lián)位點(diǎn)，而且GWAS還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有到達(dá)平臺(tái)期出現(xiàn)飽和，隨著研究手段的進(jìn)一步改進(jìn)，這樣的位點(diǎn)還會(huì)越來(lái)越多。因此亟需開(kāi)發(fā)一種可以高通量、系統(tǒng)性的辦法來(lái)研究這些突變位點(diǎn)的分子功能。
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